Covid-19相关心肌炎：流行病学、临床表现、诊断与治疗
随着我国Covid-19病例数急剧升高，关于Covid-19发病期间及康复后心肌炎的病例引起极大关注。Covid-19相关心肌炎的发病率到底如何，有何临床表现和治疗方案？我们根据《新英格兰医学杂志》（NEJM）、Circulation和J Am Coll Cardiol等医学期刊发表的文献，为读者梳理了Covid-19相关心肌炎的流行病学特征、临床表现、诊断与治疗等，供临床医生参考。
本文未涉及Covid-19康复后运动问题。轻症Covid-19康复者应在症状消失至少7天后恢复锻炼，在开始两周保持最少量运动，并且注意监控任何不适症状，及时就医。对于确诊急性心肌炎的Covid-19康复者，一般建议是康复后3~6个月再恢复运动，且需经过心肌酶、心电图、Holter和/或心脏MRI的评估。
流行病学
Covid-19疫情之前，估计全球心肌炎发病率为每年每100,000人中1～10例。最高危人群是20～40岁人群和男性。在35～39岁年龄组中，发病率为每100,000名男性6.1例，每100,000名女性中4.4例，20～44岁年龄组的发病率相似。美国疾病预防和控制中心（CDC）的数据表明，男性、50岁以上成人以及16岁以下儿童是Covid-19相关心肌炎的高危因素。
图1. SARS-Cov-2感染对心血管系统的不良影响[改编自文献2]。
心肌炎在Covid-19患者中的真正发病率很难确定，因为早期报告缺乏明确的心肌炎诊断方法，而且反映心肌损伤的生物标志物也可能与非原发性心肌损伤（多器官衰竭、缺氧、低灌注和凝血异常）有关。有研究报告指出，根据血清心肌酶升高判断，重型Covid-19肺炎患者中，15%~27.8%会发生心肌损伤。此外，未出现肺炎的Covid-19患者也可能发生心肌炎，这表明即使症状轻微的患者，也有可能出现晚期心血管并发症。
然而，临床证实的心肌炎在SARS-CoV-2感染中仍然相当罕见。对17~41岁运动员进行的全面系统性筛查（心肌酶水平、心电图、超声心动图、负荷超声心动图和MRI）的结果令人放心，持续或明显心肌炎或心包炎的指征很少。一项纳入欧美人群的回顾性国际队列研究纳入56,963例Covid-19住院患者，明确诊断或很可能是心肌炎患者的患病率为2.4例/1000例患者，如果将可能是心肌炎的病例也包括在内，患病率为4.1例/1000例患者。患者的中位年龄38岁，61.1%为男性。韩国的一项研究纳入181,656例住院患者。在随访期间，心肌炎/心包炎的发生率为0.08%（每1000例住院患者0.78例）。
对于一般人群，英国的数据提示，SARS-CoV-2感染后每百万人中有40起额外心肌炎事件，其中SARS-CoV-2检测阳性后1~7天心肌炎发病率比（IRR）为21.08，8~14天IRR为11.29，15~21天IRR为5.36，21~28天的IRR为3.08。
临床表现
Covid-19引起心脏损伤的机制可能多方面的，可能不仅包括内皮炎或心肌炎，还包括由于氧供需不匹配、微血管血栓、全身性过度炎症反应和心肌缺血引起的心肌损伤。根据器官受累程度，心肌炎有多种临床表现（图2）。主要临床表现为胸痛伴其他不复杂的临床症状（左心室射血分数[LVEF]保留，无室性心律失常）、新发或加重的心力衰竭、慢性心力衰竭、危及生命的血液动力学受损（即暴发性心肌炎，伴有心源性休克和左心室功能严重受损），以及危及生命的心律失常或传导障碍（如持续性室性心律失常、房室传导阻滞和猝死）。
图2. Covid-19相关心肌炎的发病机制与临床表现[改编自文献5]
暴发性心肌炎可引起心源性休克、室性心律失常、多器官功能障碍，常需要机械循环支持，包括体外膜氧合（ECMO）。Covid-19引起心脏损伤的机制可能多方面的，可能不仅包括内皮炎或心肌炎，还包括由于氧供需不匹配、微血管血栓、全身性过度炎症反应和心肌缺血引起的心肌损伤。目前认为Covid-19相关暴发性心肌炎的发病机制涉及直接心肌损伤和炎症介导的心肌功能障碍。
Covid-19相关心肌炎患者中心律失常较为常见，研究报告称心律失常的发生率在15%~20%之间。心律失常包括室性心动过速和房性心动过速，以及1°房室传导阻滞。尽管心律失常多为一过性发作，无需治疗即可自行缓解，但某些患者需要预防性使用抗心律失常药物，而且有人曾报道过肥厚型心肌病青少年因复发性室性心动过速而死亡。
免疫失调导致的多系统炎症综合征（MIS）可累及儿童（MIS-C）和年轻成人（MIC-A），发病时间为SARS-CoV-2急性感染后2~6周。其临床表现包括发热、炎症标志物升高、皮疹、结膜炎、胃肠道症状和心肌功能障碍。多达50%的MIS-A或MIS-C患者有心肌受累，28%~55%患者左心室功能下降（定义为射血分数<55%），12%~21%患者有冠状动脉扩张或动脉瘤，17%~30%患者有心肌炎，23%患者有肌钙蛋白和BNP或NT-proBNP升高，或心包积液。心律失常、心脏传导阻滞和其他心电图异常（如ST段变化、QTc延长、心房和心室早搏）相对较少。
诊断
Covid-19相关心肌炎的诊断标准与其他类型心肌炎相同。
图3. Covid-19相关心肌炎建议的诊断流程[改编自文献5]
实验室检查
Covid-19相关心肌炎患者实验室检查首选血清肌钙蛋白检测，但肌钙蛋白水平升高也可能是亚临床冠状动脉疾病因炎症状态而加重所致的心肌缺血。因此诊断需要排除阻塞性冠状动脉疾病。高敏血清肌钙蛋白阴性者罹患急性心肌炎的可能性大幅降低。
在Covid-19患者中，NT-proBNP可能因心肌应激而升高，提示呼吸系统病情严重，预后不良。在此情况下，心脏损伤属于重型Covid-19诱发的多器官衰竭之一，无法确诊心肌炎。其他血清标志物包括炎症标志物水平（D-二聚体、铁蛋白和C-反应蛋白）等，如果血清肌钙蛋白水平升高但其他标志物正常，说明患者仅出现心肌炎。反之，其他炎症标志物与肌钙蛋白均升高，则提示多器官衰竭与多系统炎症反应。
心电图和影像学检查
心电图检查可发现心肌炎患者多种心律失常，包括窦性心动过速、ST段抬高、T波倒置，或没有异常。当怀疑心肌炎时，经胸超声心动图是首选影像学检查。心脏MRI是诊断急性心肌炎的影像学金标准（图4），在出现心肌炎最初临床表现后2～3周灵敏度最高；鉴于在心肌炎发病早期的阳性率较低，必须慎重选择。在最近的一项系统综述中，三分之二心肌炎患者表现出不同水平的钆晚期增强。在38名患者中，有19名患者因心肌炎症而在T2序列中出现弥漫性水肿。心脏MRI也用于6～12个月后的随访评估，以监测疾病发展情况。
2009年心脏MRI诊断心肌炎共识会议确定了以下指标（称为Lake Louise标准）：钆强化后不久成像上出现高信号，表明充血；心肌T2弛豫时间延长或T2加权成像上信号强度提高，反映组织水肿；钆延迟强化，表明坏死或纤维化。这些标准在2018年做出更新，增加了T2映射以检测心肌水肿，以及native T1加权信号强度和细胞外体积增加这些心肌损伤标志。原标准的灵敏度和特异性分别为74%和86%，而更新版标准的灵敏度和特异性分别为88%和96%。
心内膜心肌活检和尸检
如果心内膜心肌活检标本的组织学评估结果显示炎性浸润，并伴有邻近肌细胞坏死或变性，则可诊断为心肌炎。活检可以确定心肌炎亚型，如淋巴细胞性、嗜酸性粒细胞性和巨细胞性心肌炎，以及心脏结节病，它们在预后和治疗方面具有特定意义。此外，应报告是否有纤维化及纤维化程度，并将其描述为间质、心内膜或替代性纤维化。用于鉴定炎性细胞的免疫组织化学染色发明后，心内膜心肌活检的阳性结果增加。在症状出现后2周内进行的心内膜心肌活检的诊断率最高。增加样本数量，以及通过影像学或电解剖标测引导心内膜心肌活检，可以提高灵敏度。虽然心内膜心肌活检是诊断心肌炎的金标准，但由于各种原因，即使在Covid-19之前，心内膜心肌活检也不常用于诊断心肌炎。因此，目前心内膜活检诊断Covid-19相关心肌炎尚未得到普遍应用。
图5. 临床疑似心肌炎的基于风险的即时治疗方案和诊断检查方法[1]
低危急性心肌炎患者应收入院，基于心脏MRI做出诊断并治疗症状。具有高危特征的急性心肌炎患者需要收入在心内膜心肌活检诊断方面具备专长的治疗中心，这些中心应考虑为他们提供机械循环支持和免疫抑制治疗。AVB表示房室传导阻滞，CAD表示冠心病，HF表示心力衰竭，VF表示心室颤动，VT表示室性心动过速。
在277例因Covid-19感染而死亡患者的尸检中，心肌炎发病率低于2%。然而，与Covid-19相关的至少一种组织学异常（微血栓、大血栓或炎症，或腔内巨核细胞）的发生率高达47%。
治疗
常规治疗
血流动力学稳定的心力衰竭患者应使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂及β肾上腺素能受体阻滞剂进行治疗。对于接受适当治疗后仍有持续性心力衰竭的患者，应考虑使用醛固酮拮抗剂。对于LVEF保留的患者，是否应为了减少炎症、重塑和瘢痕形成而早期启动治疗，目前尚不确定。
血流动力学不稳定的心力衰竭患者需要使用正性肌力药。治疗应在配备呼吸支持和机械心肺支持设施的ICU内进行，并考虑转诊到三级医疗中心。对于出现严重心室功能障碍且药物治疗无效的心源性休克患者，可能需要使用心室辅助装置或ECMO进行机械循环支持。
由于心肌炎可能具有可逆性，因此治疗的主要目标是降低双心室负荷、充分的全身和冠状动脉灌注，以及减轻静脉充血，旨在避免多器官功能障碍，并且在康复、移植或使用永久辅助装置之前提供过渡治疗。应考虑使用临时装置，如主动脉内球囊泵、静脉-动脉ECMO、旋转泵或主动脉内轴流泵。单独使用或与ECMO联合使用降低左心室后负荷的装置（如离心泵或主动脉内轴流泵）比单独使用ECMO更有可能促进心肌恢复。
近年来，通过经皮放置的轴流泵（Impella；Abiomed）降低左心室负荷已被证明是心源性休克患者的可行治疗方案，既可在右心室功能保留的情况下为左心室提供支持，也可与体外生命支持装置或右侧Impella泵结合使用。在缺乏临时机械循环支持方案时，装置的选择取决于医院经验和患者右心室功能。如果患者在2～3周后无法脱离机械循环支持，应考虑使用永久左心室辅助装置或心脏移植。
对于心肌炎患者的心律失常和传导障碍，目前并无具体的治疗建议。急性期后的治疗应遵从关于心律失常和装置植入的现行指南。由于心肌炎可能具有可逆性，因此建议在急性期采取循序渐进疗法。完全性房室传导阻滞可能需要起搏治疗。植入式心律转复除颤器的植入时间应推迟至急性发作缓解，通常是急性期开始后3～6个月，这一期间可将穿戴式心律转复除颤器作为过渡治疗。
特异性治疗
Covid-19相关心肌炎轻症患者可能无需治疗，而重症患者则需要心脏移植。尽管在高危心肌炎急性期使用免疫抑制剂具有合理性，但迄今并无来自前瞻性试验的数据。2020年发表的关于暴发性心肌炎治疗的AHA文件提议，如果高度怀疑免疫介导的心肌炎，应在进行心内膜心肌活检或其他检查之前立即给予1 g甲泼尼龙。在Covid-19疫情之前，2019年的一项比较IVIG和皮质类固醇治疗急性心肌炎的荟萃分析表明，接受IGIV治疗的患者死亡率较低，左心室收缩功能恢复率较高。
最近，有人提出对心源性休克或急性心肌炎并发心力衰竭、室性心律失常或高度房室传导阻滞患者进行静脉注射糖皮质激素的经验性治疗。目前尚无充分数据支持对急性心肌炎采取抗病毒治疗。干扰素对清除病毒的益处及纽约心脏学会心功能分级的作用仅见于与腺病毒和肠病毒相关，且心内膜心肌活检证实的慢性炎症性心肌病。目前尚不确定抗病毒药联合免疫抑制剂可否用于某些病毒阳性炎症性心肌病患者的某些阶段。
华西医院曾使用免疫调节剂成功治疗了一名发生急性暴发性心肌炎的Covid-19患者。该患者接受了4天免疫球蛋白（作为免疫状态调节剂，剂量为20 g/天）和甲泼尼龙（作为炎症抑制剂，剂量为200 mg/天）治疗。在儿童中，将免疫球蛋白作为MIS-C相关心肌炎治疗方案的一部分已显示出疗效。临床试验正在评估大剂量甲泼尼龙对于急性心肌炎并发心力衰竭或心源性休克患者的作用。
预后
人们推测临床表现是心肌炎结局的预测因素。LVEF降低、心力衰竭、晚期房室传导阻滞、持续室性心律失常或心源性休克患者的死亡或心脏移植风险增加。一项对急性心肌炎病例合作登记系统数据进行的分析显示，大多数患者的病程不复杂，97%出现胸痛，62%出现心电图（ECG）ST段抬高，5年内无死亡或移植病例43。心脏移植或心脏原因死亡几乎只发生于就诊时LVEF低于50%、持续性室性心律失常、入院时血流动力学不稳定或有上述情况组合的患者（死亡或移植发生率，30日时10.4%，5年时14.7%）。对心内膜心肌活检证实的急性心肌炎伴收缩功能障碍（LVEF，＜50%）多中心登记系统数据进行的分析显示，就诊时血流动力学受损具有预后意义，心源性休克患者的60日死亡或移植发生率为27.8%，而无休克患者为1.8%。
结论
总之，对于Covid-19感染后出现心脏症状的患者，必须怀疑各种心血管并发症，包括心肌炎和心包炎。Covid-19相关心肌炎的诊断主要是临床诊断，包括全面的鉴别诊断。治疗以支持性治疗为主，抗病毒治疗和免疫调节剂可能适用于过度炎症期，但科学证据有限。如果在多系统炎症综合征背景下观察到心肌炎，其结局和发展情况会非常糟糕。
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